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科普 | 浅谈体外诊断试剂临床试验要点

发表时间:2023-06-15 13:30
文章附图

前 言

体外诊断在疾病诊疗过程中扮演着非常重要的角色,素有“医生的眼睛”之称。新冠肺炎疫情让人们对生命健康的关注程度空前提高,在此背景下,体外诊断作为大健康产业的重要一环,迎来爆发式增长。本文对体外诊断试剂进行简单介绍。


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体外诊断试剂分类


体外诊断(in vitro diagnostics, IVD)是指在人体之外通过对人体样本(如血液、体液、组织等)进行检测而获取临床诊断信息产品和服务。体外诊断是临床医学诊断、治疗及预防等医疗决策的基础,目前体外诊断结果对临床医疗决策的影响约为70%,是临床医生决定后续治疗方案的科学依据。


体外诊断试剂,分为按医疗器械管理按药品管理两类。按医疗器械管理的体外诊断试剂,包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中,用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品,可以单独使用,也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。按药品管理的体外诊断试剂包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂。


按照医疗器械管理的

体外诊断试剂临床试验


体外诊断试剂临床试验是指在相应的临床环境中,对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。临床试验的目的在于证明体外诊断试剂能够满足预期用途要求,并确定产品的适用人群及适应症。临床试验结果为体外诊断试剂安全有效性的确认和风险受益分析提供有效的科学证据。


为指导体外诊断试剂临床试验工作,根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》,国家药监局组织制定了《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》(2021年第72号公告),原国家食品药品监督管理总局发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》(原国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号)同时废止。


新版指导原则指出,对于全新的诊断试剂或方法可开展探索性的预试验:对于全新的体外诊断试剂或相比已上市同类产品有重大差异的产品,在正式开展临床试验之前,可考虑设计一个小样本的探索性试验。探索性试验的开展有助于减少非预期的结果导致临床试验中需要改变关键设计的可能性。一般而言,为了做出科学上有效的确证推理,探索性试验数据不应与临床试验阶段的研究数据合并。


设计类型


主要包括两种设计类型:观察性研究干预性研究新版指导原则提出了观察性研究的设计


① 观察性研究中,采用试验体外诊断试剂对样本进行检测的同时,受试者还会接受常规临床诊断和实验室检测,试验体外诊断试剂检测结果不用于患者的管理,不影响临床决策;临床试验中通过评价该检测结果与确定受试者目标状态的临床参考标准(或其他方法)判定结果的一致性,确认产品临床性能。


一般的,体外诊断试剂的观察性研究主要涉及横断面研究,即评价单一时间点采集样本的检测结果与临床参考标准(或其他方法)判定结果的一致性。除此以外,有些产品需要进行纵向数据研究,即需要多个时间点采集样本的检测结果才能评价产品临床性能。


② 干预性研究中,试验体外诊断试剂检测结果将用于患者管理或指导治疗,通过评价治疗效果或患者受益,为支持体外诊断试剂安全有效性的判定提供证据。


受试者分层入组


当体外诊断试剂临床性能预期在不同亚组的人群中有差异,且对某些重要亚组的临床性能需得到准确评价时,建议采用分层入组的方式,且亚组的样本量应满足统计学要求。


分层入组是将目标人群划分为预先指定的非重叠的不同亚组,针对每个亚组分别入组受试者。例如,根据需要按性别(男性、女性)和年龄组(低于或高于特定年龄)对目标人群进行分层。分层入组方式不仅确保了对重要亚组的充分评价,还有利于获得更准确的性能结果。


样本量的确定


新版指导原则删除了过去对样本量的硬性要求(2类诊断试剂至少200例,3类诊断试剂普通至少1000例,核酸类诊断试剂至少500例),而是需要统计师根据预试验或文献报道的参数进行样本量计算。新版指导原则中对样本量估算方法进行了举例:


① 评价指标有确定的临床可接受标准时,需证明产品评价指标满足可接受标准要求。此时可采用单组目标值法样本量公式估算最低样本量。


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公式中,n为样本量;Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位,P0为评价指标的临床可接受标准,PT为试验体外诊断试剂评价指标预期值。


一般的,体外诊断试剂临床试验中,与已上市同类产品的对比试验均可根据临床需要设定适当的临床可接受标准,并采用上述公式进行最低样本量估算。


② 对于临床试验的参数估计中只保证评价指标满足期望精度水平(置信区间的宽度一定),而不设定临床可接受标准的情况,可采用如下公式:


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公式中n为样本量,Z1-α/2为置信度标准正态分布的分位数,P为评价指标预期值,Δ为P的允许误差大小。


应注意,P和Δ的取值应有充分依据,除非有特殊理由,否则不建议设置Δ>0.05,当预期值更高时还应考虑更优的精度。


采用上述公式,可根据灵敏度或特异度的预期值分别估算具有目标疾病状态的受试者(阳性)或不具有目标疾病状态的受试者(阴性)的样本量。


评价标准


新版指导原则增加了临床评价指标、临床试验的统计学分析两大部分,更加具体地描述了体外诊断试剂临床试验定性和定量临床试验评价指标以及统计方法的选择。


定性检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括诊断准确性(灵敏度、特异度、预测值、似然比、ROC曲线下面积等)或检测一致性(阳性/阴性符合率、总符合率、Kappa值等)。一般以2×2表的形式总结两种分析方法的检测结果。


半定量检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括:各等级符合率、阴/阳性符合率及Kappa值等。临床试验可采用R×C表形式总结检测结果。


定量检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括回归分析的回归系数、截距、相关系数和决定系数等。


结   语


近年来,体外诊断试剂行业发展迅猛,同时也给监管工作带来了挑战。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点,不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途,制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要,适时修订、发布相应指导原则,对体外诊断试剂临床试验方案设计及统计方法的要求越来越精细化,对临床试验全过程质量管理的要求也提出了更高的要求,全力确保体外诊断试剂的安全。



参考文献

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[4] 《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》

[5] 《体外诊断试剂分类规则》


内容转自 瀛科隆医药


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